[慣用句]
1.最近どう？
2.調子はどう？
3.何かあったの？
What's up?は近しい間柄において近況を尋ねる表現で「最近どう？」、「調子はどう?」などの意味を持ち、場合によっては「何かあったの？」と相手を心配する表現にもなります。
何か近況で出来事があった場合は、例えば'I got engaged.'(婚約したんだ)などと答えて頂ければいいですし、特に何もなければ'Not much.'、'Nothing much.'や'Not a lot.'と返しましょう。どれも「特に何も無い」といった意味の返事です。
「何かあったの？」と相手が心配をして聞いてきた場合、特に問題なければ'I'm fine.'（調子いいですよ）と返答すればいいですし、状況がよろしくなかったり、相談事があるのであればその旨を伝えましょう。
また、単純に'Hello'や'Hi'のように挨拶として使われる場合もあります。この場合はWhat's up?と聞かれたらWhat's up?と挨拶を返せば良いです。
Twitter等のSNSや、WhatsApp(正にこれはWhat's up?にひっかけたネーミングですね)等のメッセンジャーアプリ等でもよく見かける表現です。
メディアですと、テラスハウスに出演していた今井洋介さんがよく使われていたスラングなので身近に感じる人も多いのではないでしょうか。
いずれにせよ、カジュアルな表現ですので、ビジネス等のフォーマルなシチュエーションでは使用しないほうが無難ですね。
よりくだけた表現としてSup?があります。これはWhat's up?が短縮された形のスラングです。
